Αίτια Υπογονιμότητας

Αίτια Υπογονιμότητας

Εμείς, ως ειδικοί επιστήμονες-ερευνητές, σας βεβαιώνουμε ότι δεν μας αρκεί η εξήγηση «έτυχε». Αναζητούμε τις αιτίες ώστε τα προβλήματα να αντιμετωπίζονται αιτιολογικά.
Εισαγωγή

Στο τμήμα διερεύνησης υπογονιμότητας ζεύγους αφενός διερευνούμε τις αιτίες του προβλήματος των ζευγαριών που μας επισκέπτονται και αφετέρου διεξάγουμε κλινική και βασική έρευνα γύρω από την ανδρική και γυναικεία υπογονιμότητα και τις παλινδρομήσεις / αποβολές. Είναι σημαντικό ότι στην LOCUS MEDICUS ΑΙΕ συνυπάρχουν οι δύο αλληλοϋποστηριζόμενοι κλάδοι (εργαστήριο ρουτίνας και εργαστήριο έρευνας) αφού η ρουτίνα συντηρεί την έρευνα οικονομικά και της παρέχει υλικό για μελέτη, ενώ η έρευνα τροφοδοτεί συνεχώς τη ρουτίνα με νέες διαγνωστικές και θεραπευτικές δυνατότητες.
Ύστερα λοιπόν από αυτοχρηματοδοτούμενη έρευνα από το 1999, σε σχέση με τη διαρκή παρακολούθηση της βιβλιογραφίας και των συνεδρίων, στο εργαστήριό μας έχουμε σχηματίσει την άποψη ότι οι χρόνιες λοιμώξεις του ζεύγους (μικροβιακές και ιογενείς) ευθύνονται ιδιαίτερα και με συγκεκριμένους τρόπους για την τοξικότητα του ενδομητρίου που κλινικά εκδηλώνεται σαν υπογονιμότητα ή αποβολές. Για τις ανεξήγητες αποβολές, αλλά και για την υπογονιμότητα ζεύγους, πέντε αιτίες θεωρούνται επικρατέστερες και οι οποίες θα αναλυθούν στη συνέχεια. Συνήθως αντιμετωπίζονται από πριν από την σύγχρονη πρακτική μάλλον εμπειρικά και δυστυχώς ή δεν ερευνώνται καθόλου ή προσπερνιούνται με πολύ γρήγορους χειρισμούς που δυστυχώς δεν οδηγούν σε αίσια αποτελέσματα.

Κοινές αιτίες διέπουν την υπογονιμότητα ζεύγους και τις αποβολές.

Στην ενημέρωσή μας αυτή θα αποφύγουμε να αναφέρουμε τον όρο καθ’ έξιν αποβολές. Θεωρούμε ότι όλες οι αιτίες μπορεί να έχουν εγκατασταθεί πριν από την πρώτη παλινδρόμηση/αποβολή. Όσον αφορά την απορία πολλών ενδιαφερομένων σχετικά με τα κοινά αίτια των παλινδρομήσεων/αποβολών αφενός και της υπογονιμότητας αφετέρου, έχουμε να απαντήσουμε ότι και τα πέντε αίτια μπορεί  να συμμετέχουν και στα δύο προβλήματα και υπενθυμίζουμε την πολύ αυξημένη πιθανότητα παλινδρόμησης σε έδαφος δύσκολης σύλληψης.

Επιπλέον τονίζουμε ότι πολλές αποτυχημένες προσπάθειες εξωσωματικής γονιμοποίησης με πρακτικά αρνητική αλλά όχι μηδενική την ορμόνη ελέγχου (που είναι η χοριακή γοναδοτροπίνη) ή πολλές φυσικές προσπάθειες που δεν ελέγχθηκαν ποτέ έγκαιρα, θα μπορούσαν να είναι στην πραγματικότητα πολύ πρώιμες παλινδρομήσεις ή απορρίψεις εμβρύων που συνέβησαν πριν αναπτυχθούν ανιχνεύσιμα τα επίπεδα της ορμόνης. Έτσι πολλά ζευγάρια με ιστορικό μακρόχρονης υπογονιμότητας, μπορεί να έχουν υποστεί πρώιμες αποβολές χωρίς να το γνωρίζουν και να καταφεύγουν σε μεθόδους υποβοηθούμενης αναπαραγωγής με ανεπιτυχή αποτελέσματα στις κυήσεις τους γιατί δεν έχουν αντιμετωπίσει το πραγματικό πρόβλημα, ερευνώντας τις αιτίες. Πρέπει να τονιστεί από τώρα ο σημαντικός ρόλος των ανδρικών παραγόντων και στις παλινδρομήσεις/ αποβολές.

Αίτια υπογονιμότητας και παλινδρομήσεων – αποβολών

Τα αίτια λοιπόν των αποβολών και της υπογονιμότητας τις κατατάσσουμε γενικά σε πέντε κύριες κατηγορίες : (α) ανοσολογικές και ιογενείς (β) γενετικές (γ) θρομβοφιλικές (δ) ορμονικές και (ε) λοιμώδεις μη ιογενείς. Καθεμιά από αυτές μπορεί να δημιουργήσει το πρόβλημα μόνη της, είτε σε συνδυασμό με τις υπόλοιπες. Όπως θα φανεί από την αναλυτική περιγραφή άλλωστε, τα όρια μεταξύ των αιτίων δεν είναι σαφή, αφού πολλές από αυτές μπορεί να συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία των άλλων. Ειδικότερα:

1. Ανοσολογικές και Ιογενείς αιτίες.

Στο Locus Medicus θεωρούμε ότι η ανοσολογική αιτιολογία αποτελείται από δύο μέρη: Το ένα αφορά την επιθετικότητα της γυναίκας εναντίον εμβρυϊκών αντιγόνων (το πιθανότερο ιογενών) και ερευνάται με τον ανοσοφαινότυπο, ενώ το δεύτερο αφορά την περιεκτικότητα των σπερματοζωαρίων σε αντιγόνα (κυρίως ιογενή) που προσδιορίζονται κυρίως με την ανοσολογική εξέταση SPI και συντελούν στη δημιουργία αντιγονικών εμβρύων.

Σύμφωνα με τις απόψεις των ερευνητών, οι αιτίες αυτές αφορούν σημαντικό ποσοστό (μεγαλύτερο από 40%) των υπογόνιμων ζευγαριών και αποτελούν τον κυριότερο λόγο που χρήζει αντιμετώπισης από εξειδικευμένους επιστήμονες.

Η πλειοψηφία των ανοσολογικών αιτίων υπογονιμότητας φαίνεται ότι αποδίδεται σε ιογενείς κυρίως λοιμώξεις της γυναίκας, όπως ακριβώς υποδείξαμε προ ετών με δύο δημοσιεύσεις στο επιστημονικό περιοδικό American Journal of Reproductive Immunology (Thomas et. al. (2005). Am J Reprod Immunol. 54(2), 101-11 και Thomas et. al. (2004). Am J Reprod Immunol., 51(3), 248-255).

Αναλυτικότερα η παρουσία μιας ομάδας ιών (των ερπητοϊών στους οποίους περιλαμβάνεται και ο ιός του απλού έρπη) βρέθηκε ότι είναι η βασικότερη αιτία της αύξησης κάποιων τοξικών κυττάρων στο αίμα που είναι γνωστά σαν ΝΚ κύτταρα ή φυσικοί φονείς ή Νatural Κiller cells. Αυτά είναι γνωστά κύτταρα που η συγκέντρωσή τους είναι αυξημένη στο αίμα γυναικών με ιστορικό υπογονιμότητας άγνωστης αιτιολογίας και των οποίων η ποσοτική εκτίμηση αποτελεί πρώτη προτεραιότητα στην διερεύνηση του υπογόνιμου ζεύγους με την εξέταση του Ανοσοφαινότυπου Λεμφοκυττάρων Περιφερικού Αίματος. Πολύ μεγάλο ποσοστό (~35%) γυναικών με πρόβλημα σύλληψης εμφανίζει αύξηση των ΝΚ κυττάρων στο αίμα (βλ. μελέτη του κέντρου μας Locus Medicus που δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Fertility and Sterility, Σεπτέμβριος 2003). Φαίνεται ότι σε μεγάλη πλειοψηφία η αύξηση οφείλεται σε υποκλινική αντίδραση έναντι των ερπητοϊών στις γυναίκες αυτές. Όταν η ερευνητική μας ομάδα παρατήρησε την εμπλοκή των ιών στην υπογονιμότητα, πάρα πολλά ζευγάρια με αυτού του είδους το πρόβλημα πέτυχαν τον στόχο τους μετά από μια πολύ απλή αντιϊκή θεραπευτική αντιμετώπιση. Η επιτυχία αφορούσε κυρίως περιπτώσεις όπου τα NK στο περιφερικό αίμα βρίσκονταν σε παθολογικά επίπεδα αλλά σε σχετικά μικρή απόκλιση από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια. Αντίθετα, όταν η απόκλιση από το φυσιολογικό ήταν μεγαλύτερη, τότε το Εμβόλιο Λεμφοκυττάρων που εφαρμόζουμε από το 1998, αποτελεί σύμφωνα με την εμπειρία μας αναμφισβήτητα την πιο αξιόπιστη θεραπεία.

Μέχρι σήμερα, οι μέθοδοι που εφαρμόζονταν για την ανίχνευση της παρουσίας ιών φαίνεται ότι δεν ήταν καθόλου ευαίσθητες. Με την χρήση όμως των μοριακών (DNA) τεχνικών αποκαλύπτεται ότι οι ιοί υπάρχουν μέσα μας σε πολύ μεγαλύτερη συχνότητα από αυτή που οι επιστήμονες υπολόγιζαν.

Στις περιπτώσεις αποβολών 1ου τριμήνου, στην ιστολογική εικόνα του υλικού απόξεσης (carrietage), χαρακτηριστική είναι η παρουσία των ΝΚ λεμφοκυττάρων (CD16+) με τρόπο διάχυτης κατανομής και με τροπισμό με τα εμβρυϊκά κύτταρα. Πιο συγκεκριμένα, τα κύτταρα αυτά περιβάλλουν νεκρωτικές περιοχές του εγκυμονούντος ενδομήτριου (φθαρτού), στις οποίες περιέχονται και φυσιολογικά άφθονα, διασκορπισμένα εμβρυικά κύτταρα. Δεν βλέπουμε κανέναν άλλο λόγο πέραν από το να δημιουργήθηκαν οι νεκρώσεις εκεί ακριβώς που τα ΝΚ λεμφοκύτταρα συναντήθηκαν και άσκησαν τοξικότητα στα κύτταρα του εμβρύου, τα οποία αποτελούν σύμφωνα με τους κανόνες της ανοσολογίας ιδανικούς στόχους για την δράση των ΝΚ.

Η ανοσολογική αιτιολογία έχει και ανδρική πλευρά. Το ενδιαφέρον είναι ότι τέτοιες εικόνες, δηλ. της συνύπαρξης των τοξικών ΝΚ κυττάρων με τα εμβρυικά κύτταρα και νέκρωσης είναι δυνατόν να παρατηρηθούν και σε περιπτώσεις όπου η συγκέντρωση των ΝΚ στο αίμα των γυναικών είναι φυσιολογική. Αυτό ήταν και το κύριο κίνητρο ώστε να ενοχοποιήσουμε το έμβρυο ότι θα μπορούσε να φέρει στο εσωτερικό του ιϊκά αντιγόνα.

Διαχρονικά,  την ερευνητική μας ομάδα απασχολεί η ενδεχόμενη παρουσία αντίστοιχων ιών και στο σπέρμα. Το προβλεπόμενο αποτέλεσμα μίας τέτοιας παρουσίας ύστερα από κάθετη μετάδοση των ιών στο έμβρυο, θα ήταν α) η αδυναμία του εμβρύου για σωστό πολλαπλασιασμό, β) η απόρριψη του μολυσμένου εμβρύου από τους αμυντικούς  μηχανισμούς της γυναίκας και γιατί όχι, γ) η δημιουργία λειτουργικών προβλημάτων του εμβρύου που μπορούν να φανούν σε όψιμες φάσεις της κύησης. Η περιεκτικότητα των σπερματοζωαρίων σε μικροοργανισμούς δεν έχει απασχολήσει τον ιατρικό κλάδο σε παγκόσμιο επίπεδο.  Σύμφωνα με την δική μας άποψη, η καθαρότητα του γενετικού υλικού του πρώτου κυττάρου του εμβρύου είναι θεμελιώδους σημασίας.

Η παρουσία ενδοκυτταρικών παθογόνων και ιών όπως ο HSV1 / 2 και ο CMV στο σπέρμα μπορεί να οδηγήσει στη κάθετη μετάδοσή τους από το σπέρμα στο πρώτο κύτταρο του εμβρύου κατά τη γονιμοποίηση. Η παρουσία ιϊκού DNA ανάμεσα στο εμβρυϊκό γονιδίωμα μπορεί να οδηγήσει σε έκφραση ιϊκών αντιγόνων από τα εμβρυϊκά κύτταρα. Έτσι προκαλείται τροπισμός των ΝΚ λεμφοκυττάρων εναντίον τους, με αποτέλεσμα την ανοσολογική απόρριψη του εμβρύου. Υπενθυμίζουμε ότι τα κύτταρα στόχος είναι αυτά που η λειτουργία τους είναι η ανάπτυξη μηχανισμών κλοπής οξυγόνου από τα αγγεία του ενδομητρίου. Τα κύτταρα αυτά που ονομάζονται κύτταρα διάμεσης τροφοβλάστης είναι αυτά ακριβώς που παράγουν την χοριακή (β-hCG). Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα πρώιμες αποβολές οι οποίες εσφαλμένα ερμηνεύονται ως αδυναμία σύλληψης όταν λαμβάνουν χώρα πριν από την επιβεβαίωση της  εγκυμοσύνης με τον ορμονικό έλεγχο της χοριακής, ή ακόμα μπορεί να εκδηλωθεί με επαναλαμβανόμενες αποβολές ανοσολογικής αιτιολογίας.

Ακόμη και στην περίπτωση επιβίωσης του εμβρύου μετά από κάθετη μετάδοση ιών, υπάρχει η πιθανότητα οι ιοί να θεωρούνται από το νέο οργανισμό σαν “self” και να μην αντιμετωπίζονται στο υπόλοιπο της ζωής. Ως αποτέλεσμα, το έμβρυο θα είναι ανεκτικό έναντι αυτών των παθογόνων και θα συνυπάρχει επομένως με αυτά στο μέλλον.

Για την πρόληψη και αποφυγή των παραπάνω προτείνουμε την εξέταση SPI ™ TEST (sperm pathogen immunophenotyping), μια νέα, κατοχυρωμένη με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, βραβευμένη διαγνωστική δοκιμασία που επιτρέπει για πρώτη φορά την ανίχνευση ενδοκυτταρικών παθογόνων όπως ιοί (π.χ. CMV, HSV 1/2) και Χλαμύδια μέσα στα σπερματοζωάρια, με κυτταρομετρία ροής.

Η δοκιμασία SPI ™ επιτρέπει την αιτιολογική έρευνα της υπογονιμότητας του ανδρικού παράγοντα όπως αυτός μπορεί να συμμετέχει στα ανοσολογικά αίτια., της πρόωρης αποτυχίας της εγκυμοσύνης και των επαναλαμβανόμενων αποβολών που οφείλονται σε παθογόνα που προέρχονται από σπέρμα, ακόμη και σε περιπτώσεις χρόνιων, υποκλινικών λοιμώξεων όπου συμβατικές μέθοδοι όπως οι καλλιέργειες, ο ανοσοφθορισμός και η PCR αποτυγχάνουν να τις ανιχνεύσουν. Είναι η πιο ευαίσθητη δοκιμασία που διατίθεται στο εμπόριο (πιο ευαίσθητη από τις τυποποιημένες μεθόδους ανίχνευσης που έχουν σαν με βάση την PCR), ενώ ταυτόχρονα παρέχει εξαιρετική ειδικότητα, επιτρέποντας την συσχέτιση μεταξύ μόλυνσης και τύπου μολυσμένου κυττάρου.

Συμπερασματικά θεωρούμε ότι η ανοσολογική αιτιολογία αποτελείται από δύο μέρη: Το ένα αφορά την επιθετικότητα της γυναίκας εναντίον εμβρυϊκών αντιγόνων (το πιθανότερο ιογενών) και ερευνάται με τον ανοσοφαινότυπο, ενώ το δεύτερο αφορά την περιεκτικότητα των σπερματοζωαρίων και άρα του εμβρύου σε αντιγόνα που αναγνωρίζονται κυρίως με την ανοσολογική εξέταση SPI.

2. Γενετικές Αιτίες.

Εδώ περιλαμβάνονται λόγοι που προκύπτουν από τη συσσώρευση αλλοιώσεων του DNA των σπερματοζωαρίων που όμως δεν διορθώθηκε επαρκώς από τα ένζυμα του ωαρίου επί του ζυγωτικού κυττάρου αμέσως μετά τη γονιμοποίηση καθώς και επί των επόμενων λίγων κυτταρικών γενεών. Επιπλέον περιλαμβάνονται και περιπτώσεις παθολογικών κληρονομούμενων καρυοτύπων.

Μεγάλο ποσοστό περιστατικών με αποβολές ή παλίνδρομες κυήσεις οφείλεται σε καρυοτυπικές (χρωμοσωμικές) αιτίες των οποίων η προσέγγιση γίνεται με την εξέταση Καρυοτυπικής Ανάλυσης Περιφερικού Αίματος των Γονέων ή Κυττάρων του Εμβρύου. Αναφέρεται ότι οι καρυοτυπικές ανωμαλίες των εμβρύων υπερβαίνουν το 50 % των αυτόματων αποβολών πρώτου τριμήνου. Όμως τις περισσότερες φορές δεν γίνεται διαγνωστική απόξεση και έτσι δεν λαμβάνεται υλικό για εξέταση Καρυοτυπικής Ανάλυση Προϊόντων Αποβολής. Έτσι κι αλλιώς, στις περιπτώσεις αυτές η φύση ενεργεί σωστά, απορρίπτοντας τα έμβρυα και προφυλάσσοντας αποτελεσματικά τον πληθυσμό από την δημιουργία εκ γενετής προβληματικών οργανισμών. Οι εγκυμοσύνες αυτές δεν σώζονται. Συνήθως αφορούν γυναίκες μεγάλης ηλικίας και δεν υπάρχει προληπτικός τρόπος να μην επαναληφθούν.

Όμως, πέρα από την ηλικία της γυναίκας, ο ανδρικός παράγων παίζει εξίσου σημαντικό ρόλο στις περιπτώσεις καρυοτυπικά παθολογικών εμβρύων. Στην καθ’ ημέρα πράξη συναντάμε περιπτώσεις ακόμα και με φυσιολογικές παραμέτρους σπερμοδιαγράμματος, όπου το DNA των σπερματοζωαρίων έχει υποστεί βλάβες οι οποίες σχετίζονται στη βιβλιογραφία σε μεγάλο βαθμό με τη δημιουργία γενετικά προβληματικών εμβρύων.

Η γενετική ακεραιότητα του σπέρματος υπολογίζεται με την εξέταση ανάλυσης DFI Σπέρματος με Κυτταρομετρία Ροής/TUNNEL και είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη του φυσιολογικού εμβρύου, ενώ ο κατακερματισμός του γενετικού υλικού στο σπέρμα υπονομεύει σημαντικά την πιθανότητα επιτυχούς εγκυμοσύνης και αυξάνει τον κίνδυνο αποβολής ανεξάρτητα από τον τρόπο σύλληψης (δηλ. φυσικά ή μέσω υποβοηθούμενης αναπαραγωγής) αποτελώντας έτσι αίτιο ανδρικής υπογονιμότητας. Επιπλέον, λόγω περιορισμένων επιπέδων αντιοξειδωτικής άμυνας και ενός μοναδικού, περιορισμένου μηχανισμού ανίχνευσης και επιδιόρθωσης βλαβών DNA, τα σπερματοζωάρια είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στο οξειδωτικό στρες. Η εξέταση 8-OHdG στο σπέρμα, επιτρέπει τον υπολογισμό των επιπέδων της 8-OHdG (8-υδρόξυ-δεοξυγουανοσίνης) που αποτελεί ένα παραπροϊόν εκφύλισης του DNA λόγω οξειδωτικού στρες και ανιχνεύεται με κυτταρομετρία ροής στο εσωτερικό των σπερματοζωαρίων. Το οξειδωτικό στρες είναι κύρια αιτία της ελαττωματικής λειτουργίας του σπέρματος προκαλώντας βλάβες στο DNA πέραν από τον κατακερματισμό, σχετιζόμενο έτσι με ανδρική υπογονιμότητα ή και παλινδρομήσεις.

Έτσι όμως που παρουσιάστηκαν οι αλλοιώσεις του DNA του σπερματοζωαρίου, μπορεί να δοθεί η εντύπωση ότι επικαλεστήκαμε σαν αιτίες της υπογονιμότητας και των παλινδρομήσεων αυτούς τους δύο τύπους βλαβών. Πρακτικότερο είναι να θεωρήσουμε τις βλάβες αυτές αποτέλεσμα κεντρικότερων αιτίων, όπως είναι οι χρόνιες φλεγμονές της γεννητικής οδού του άνδρα, ή συνήθειες όπως το κάπνισμα ή η χρήση ουσιών, ή καταστάσεις όπως η παχυσαρκία, η κιρσοκήλη ή διάφορες ενδοκρινικές ή μεταβολικές παθήσεις. Άλλωστε σε πολλές περιπτώσεις, οι βλάβες αυτές του DNA, παρέρχονται μόνιμα ή προσωρινά. Έτσι με τη μέτρησή τους, μπορεί να εκτιμηθεί αν είναι μια κατάλληλη εποχή για προσπάθεια υποβοηθούμενης αναπαραγωγής ή πρέπει να προηγηθεί διόρθωσή τους.

Εδώ πρέπει να συνεκτιμάται πάντα και η ηλικία  της γυναίκας. Άλλωστε, σε όλους πρέπει να υπενθυμίσουμε ότι ο ενδιαφερόμενος είναι ένα ζεύγος και όχι ένας άνδρας μόνος του ή μια γυναίκα μόνη της. Πρέπει να σημειωθεί ότι ο ρόλος των ωαρίων, πέρα από τη δομική συμμετοχή στο πρώτο κύτταρο του εμβρύου, είναι και η διόρθωση των αλλοιώσεων του ανδρικού DNA. Τονίζουμε λοιπόν ότι η διορθωτική ικανότητα των ωαρίων πέφτει με την ηλικία της γυναίκας. Επειδή λοιπόν δεν μπορούμε να την αυξήσουμε, πρέπει να προσφέρουμε στη γυναίκα την καλύτερη δυνατή ποιότητα σπέρματος, το οποίο να μην έχει ανάγκη τις διορθωτικές της  ικανότητες που είναι ελαττωμένες. Γνωρίζουμε ότι αν δεν διορθωθούν οι βλάβες του DNA επί των πρώτων κυττάρων του εμβρύου, τότε δεν προωθούνται οι κυτταρικές διαιρέσεις και αυτό αποτελεί μια άλλη διάσταση στις γενετικές αιτίες, πέρα από την παθολογία των καρυοτύπων.

Εκτός από τους επίκτητους λόγους που δειλά αρχίζουν να υπονοούνται και να παρουσιάζονται κυρίως πίσω από τον κατακερματισμό του DNA των σπερματοζωαρίων προς το παρόν, πρέπει να αναφερθούν και οι κληρονομούμενοι λόγοι που οδηγούν σε υπογονιμότητα.

Οι καρυοτυπικές ανωμαλίες των υποψηφίων γονέων με τις χρωμοσωμικές μεταθέσεις ή άλλες συναφείς αλλοιώσεις αποτελούν σημαντικό τμήμα στη διερεύνηση του ζεύγους τόσο σε ιστορικό υπογονιμότητας, όσο και για θέματα παλίνδρομων κυήσεων. Συνήθως στα ζευγάρια αυτά προτείνεται ο προεμφυτευτικός έλεγχος των εμβρύων με διαδικασία υποβοηθούμενης αναπαραγωγής για αποκλεισμό των μη φυσιολογικών εμβρύων.

Για την ανδρική υπογονιμότητα εκτός από τις χρωμοσωμικές ανωμαλίες και τα προβλήματα του DNA των πρώτων γενεών των εμβρυικών κυττάρων, άλλοι σημαντικοί %C